癌癥不是簡(jiǎn)單的由大量的惡性細(xì)胞組成，而是一個(gè)復(fù)雜的“流氓”器官，大量其他健康細(xì)胞被招募到這些器官中，并且在這個(gè)過(guò)程中也可能被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞(癌變的細(xì)胞)所破壞。惡性癌變細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的健康細(xì)胞之間的相互作用創(chuàng)造了腫瘤微環(huán)境(TME)。TME的非惡性細(xì)胞在癌變的所有階段都具有動(dòng)態(tài)且經(jīng)常是促癌的功能。細(xì)胞間通訊是由細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、炎癥和基質(zhì)重塑酶組成的復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)的，其背景是組織的物理和化學(xué)性質(zhì)受到重大擾動(dòng)。TME中細(xì)胞的演變、結(jié)構(gòu)和活動(dòng)與傷口愈合和炎癥過(guò)程有許多相似之處，但在未發(fā)現(xiàn)與慢性炎癥條件有關(guān)的癌癥中也發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞等細(xì)胞。其中一個(gè)原因是炎癥和傷口愈合過(guò)程在惡性細(xì)胞的致癌突變下游被激活。

在這里主要介紹了在大多數(shù)人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)癌癥的TME中發(fā)現(xiàn)的主要非惡性細(xì)胞類(lèi)型的功能；免疫系統(tǒng)的細(xì)胞、腫瘤血管和淋巴管的細(xì)胞，以及成纖維細(xì)胞、周皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，并將討論它們?cè)诎┌Y發(fā)展、擴(kuò)散和治療反應(yīng)中的重要性。許多TME的共同特征表明，靶向非惡性細(xì)胞或其通訊的介質(zhì)，可應(yīng)用于不同的腫瘤類(lèi)型，也可以補(bǔ)充其他治療方案。

腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞

除惡性腫瘤細(xì)胞外，TME還包括免疫系統(tǒng)細(xì)胞、腫瘤血管細(xì)胞和淋巴管細(xì)胞。如成纖維細(xì)胞、周皮細(xì)胞，有時(shí)還有脂肪細(xì)胞，這些細(xì)胞通常通過(guò)細(xì)胞類(lèi)型特異的標(biāo)記來(lái)區(qū)分，這些標(biāo)記通常是細(xì)胞表面分子。Joyce和Pollard對(duì)其中的一些做了很好的總結(jié)，下面將詳細(xì)介紹一些常用的、信息量最大的標(biāo)記。

T淋巴細(xì)胞

在TME內(nèi)有許多不同的T細(xì)胞群，它們浸潤(rùn)在腫瘤區(qū)域、浸潤(rùn)的腫瘤邊緣和引流的淋巴器官中。其中，細(xì)胞毒性CD8+記憶T細(xì)胞(CD8+CD45RO+)，通常是抗原“親身經(jīng)歷的”，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，與良好的預(yù)后密切相關(guān)。CD8+T細(xì)胞由CD4+T輔助細(xì)胞1(TH1)支持，TH1細(xì)胞的特征是產(chǎn)生細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素-γ(IFN-γ)；TME中這些細(xì)胞的數(shù)量高也與良好的預(yù)后相關(guān)。其他CD4+細(xì)胞群體，例如產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13的TH2細(xì)胞(支持B細(xì)胞反應(yīng))，或TH17細(xì)胞，產(chǎn)生有利于抗微生物組織炎癥的IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，通常被認(rèn)為促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)，盡管它們也與有利的結(jié)果有關(guān)，例如乳腺癌中的TH2細(xì)胞和食管癌中的TH17細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞(CD4+T Cells)是以表達(dá)FOXP3和CD25為特征的免疫抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs)。組成性和誘導(dǎo)性Treg通過(guò)產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA4)介導(dǎo)的細(xì)胞接觸發(fā)揮免疫抑制功能，抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除。在許多類(lèi)型的癌癥中，TME中Tregs的數(shù)量越多，預(yù)后越差。就像在一些B細(xì)胞癌中一樣，Tregs也可以抑制腫瘤；它們?cè)诨羝娼鹆馨土鲋械拇嬖谂c良好的預(yù)后相關(guān)，可能是通過(guò)直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。γδ T淋巴細(xì)胞具有先天免疫細(xì)胞而不是獲得性免疫細(xì)胞的某些特征，并對(duì)包括癌癥干細(xì)胞在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞毒活性。雖然實(shí)驗(yàn)動(dòng)物癌癥研究表明它們發(fā)揮了免疫監(jiān)視活性，但TME中γδ T細(xì)胞的存在是否反映了預(yù)后的好壞尚不確定。

B淋巴細(xì)胞

B細(xì)胞可見(jiàn)于腫瘤浸潤(rùn)邊緣，但更多見(jiàn)于TME附近的引流淋巴結(jié)和淋巴組織。在一些乳腺癌和卵巢癌中，B細(xì)胞向TME的浸潤(rùn)與良好的預(yù)后相關(guān)；最新的研究數(shù)據(jù)支持B細(xì)胞和免疫球蛋白在皮膚癌遺傳小鼠模型中的促腫瘤作用。產(chǎn)生IL-10的免疫抑制B細(xì)胞群，稱(chēng)為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)或B10細(xì)胞，在炎癥誘導(dǎo)的皮膚癌中增加腫瘤負(fù)擔(dān)并抑制腫瘤特異性免疫反應(yīng)，而且在乳腺癌的小鼠模型中似乎也有利于肺轉(zhuǎn)移。在淋巴瘤小鼠模型中，Bregs還抑制抗CD20抗體清除腫瘤細(xì)胞。然而，所有這些效應(yīng)都不是由于Bregs浸潤(rùn)TME造成的；相反，它們似乎影響周?chē)馨徒M織或引流淋巴結(jié)中的其他免疫細(xì)胞，以及調(diào)節(jié)髓樣細(xì)胞的活動(dòng)。B細(xì)胞和Bregs在人類(lèi)癌癥中是否具有相似的作用還有待證實(shí)。

NK和NKT細(xì)胞

固有的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)也浸潤(rùn)在腫瘤間質(zhì)中，但不與腫瘤細(xì)胞接觸。對(duì)于許多癌癥，如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌和肝癌，它們似乎預(yù)示著良好的預(yù)后。然而，盡管NK細(xì)胞存在于TME中，但可能不能發(fā)揮其殺傷腫瘤的功能。許多研究報(bào)道，腫瘤間質(zhì)中的NK細(xì)胞具有由惡性腫瘤細(xì)胞衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)誘導(dǎo)的無(wú)活性表型。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)在大多數(shù)人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)小鼠癌癥中含量豐富，它們的活動(dòng)通常是促腫瘤的。根據(jù)Condeelis和Pollard的說(shuō)法，TAMs是惡性細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移的必備伙伴。大多數(shù)TAMs具有IL-10高、IL-12低的表型，并表達(dá)甘露糖受體和清道夫受體A類(lèi)(SR-A，也稱(chēng)為SCARA)。有臨床前和臨床證據(jù)表明，TME中大量的TAMs與不良預(yù)后相關(guān)。此外，濾泡性淋巴瘤的基因陣列研究表明，與強(qiáng)烈的“巨噬細(xì)胞”特征相關(guān)的基因表達(dá)與其他臨床變量無(wú)關(guān)，預(yù)后較差。巨噬細(xì)胞是腫瘤血管生成的主要貢獻(xiàn)者。TAMS高密度寡核苷酸陣列的轉(zhuǎn)錄圖譜顯示，它們?cè)诰幋a血管生成分子的轉(zhuǎn)錄本中高度富集。TAM轉(zhuǎn)錄本與現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的比較表明，這些轉(zhuǎn)錄特征可以預(yù)測(cè)生存。巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的雙向相互作用決定了巨噬細(xì)胞的表型和對(duì)環(huán)境條件的反應(yīng)。腫瘤缺氧很重要，因?yàn)樵S多TAM聚集在腫瘤的缺氧和/或壞死區(qū)。人們認(rèn)為這些區(qū)域通過(guò)釋放缺氧誘導(dǎo)的趨化因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、內(nèi)皮素和內(nèi)皮單核細(xì)胞激活多肽II(EMAP2，也稱(chēng)為AIMP1)來(lái)吸引TAMs。一種獨(dú)特的低氧誘導(dǎo)的促血管生成人類(lèi)巨噬細(xì)胞表型已經(jīng)確定。

髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞

髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSCs)目前被定義為在各種小鼠和人類(lèi)癌癥中數(shù)量增加的抑制性免疫細(xì)胞群。人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的特征很難確定，因?yàn)樗鼈兊谋硇头浅２煌Ｊ聦?shí)上，它們甚至可以區(qū)分為TAMs。小鼠和人的MDSCs通過(guò)表達(dá)一氧化氮合酶2(NOS2)和精氨酸酶(ARG1)來(lái)抑制CD8+T細(xì)胞的激活。它們還誘導(dǎo)Tregs的發(fā)育和巨噬細(xì)胞極化為TAM樣表型。

樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)在抗原處理和提呈中具有重要功能。在TME中發(fā)現(xiàn)的DC被認(rèn)為是有缺陷的，也就是說(shuō)，它們不能充分刺激對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)。TME的缺氧和炎癥微環(huán)境進(jìn)一步損害了DC激活免疫功能的功能，一些DC被發(fā)現(xiàn)抑制了腫瘤部位的T細(xì)胞反應(yīng)。最近的兩項(xiàng)研究指定ZBTB46為一種新的轉(zhuǎn)錄因子，在所有經(jīng)典的人和小鼠DC中特異表達(dá)。這項(xiàng)工作表明DC是一種獨(dú)特的免疫細(xì)胞譜系，有助于我們理解TME中的DC。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TANs)對(duì)原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用存在一定爭(zhēng)議。有證據(jù)表明，在小鼠癌癥模型中，中性粒細(xì)胞促進(jìn)了原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，并通過(guò)促進(jìn)血管生成、增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解和免疫抑制而具有促腫瘤作用。此外，CD11b+骨髓來(lái)源的細(xì)胞是一種異質(zhì)的髓樣細(xì)胞群體，與啟動(dòng)轉(zhuǎn)移前肺和增強(qiáng)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的種植有關(guān)。相反，在免疫學(xué)或細(xì)胞因子激活之后，觀察到這些細(xì)胞的抗腫瘤功能。在這些條件下，中性粒細(xì)胞可以主動(dòng)清除播散的腫瘤細(xì)胞，也可以間接地通過(guò)抑制TGF-β。

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞

當(dāng)組織受到損傷時(shí)，Residential成纖維細(xì)胞在旁分泌信號(hào)的響應(yīng)下分化為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞的誘導(dǎo)也會(huì)導(dǎo)致器官纖維化，從而增加癌癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。肌成纖維細(xì)胞在許多TME中含量豐富，也被稱(chēng)為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)。CAFs可來(lái)源于多種常駐前體，如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞，或間充質(zhì)干細(xì)胞。CAFs分泌生長(zhǎng)因子，如EGF家族成員肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)，它們對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞具有有絲分裂作用。來(lái)自成纖維細(xì)胞的TGF-β誘導(dǎo)惡性細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，并有助于免疫抑制的微環(huán)境。成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL12趨化因子可以促進(jìn)惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，還具有趨化特性，可以刺激其他類(lèi)型的基質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞遷移到TME中。在皮膚、乳腺和胰腺腫瘤的小鼠模型中，CAFs表達(dá)促炎基因信號(hào)，通過(guò)增強(qiáng)新生血管和免疫細(xì)胞的招募，有助于支持腫瘤的生長(zhǎng)。這些促進(jìn)腫瘤的作用在抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB后被取消，這表明，在基質(zhì)細(xì)胞中，這種炎癥信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展中具有重要功能。成纖維細(xì)胞對(duì)TME組成的另一個(gè)主要貢獻(xiàn)是它們分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞外基質(zhì)重塑酶。在一些癌癥中，CAF排列在遍布整個(gè)腫瘤的纖維血管核心中，而在另一些癌癥中，它們以致密的促結(jié)締組織間質(zhì)包圍著惡性細(xì)胞，這些間質(zhì)可以占據(jù)大部分空間，從而限制了腫瘤的生長(zhǎng)。

最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了在荷瘤小鼠中刪除對(duì)成纖維細(xì)胞標(biāo)記成纖維細(xì)胞激活蛋白-a(FAP)呈陽(yáng)性的細(xì)胞的影響。這些細(xì)胞的枯竭誘導(dǎo)了由IFN-γ和TNF-a介導(dǎo)的腫瘤壞死，作者還表明FAP陽(yáng)性TME細(xì)胞是免疫抑制的重要介體。

脂肪細(xì)胞

在某些癌癥中，例如轉(zhuǎn)移到網(wǎng)膜的腹腔內(nèi)腫瘤，脂肪細(xì)胞通過(guò)分泌脂肪因子積極協(xié)助惡性細(xì)胞的募集，并通過(guò)提供脂肪酸作為癌細(xì)胞的燃料來(lái)促進(jìn)惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞

TME中存在許多可溶性因子，例如VEGF，FGF，血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)和趨化因子在癌癥生長(zhǎng)所需的新生血管形成過(guò)程中刺激內(nèi)皮細(xì)胞及其相關(guān)的周皮細(xì)胞。當(dāng)靜止的血管感覺(jué)到來(lái)自惡性或炎性細(xì)胞的血管生成信號(hào)，或者由于TME中的低氧條件，血管生成就會(huì)受到刺激，新的血管會(huì)從現(xiàn)有的脈管系統(tǒng)中萌發(fā)。腫瘤脈管系統(tǒng)在其結(jié)構(gòu)和功能的幾乎每個(gè)方面都是異常的。例如，血管是異質(zhì)的，具有混亂的分支結(jié)構(gòu)和不均勻的血管腔，并且是泄漏的。血管的泄漏會(huì)增加組織液壓力，從而導(dǎo)致TME中的血流，充氧，營(yíng)養(yǎng)和藥物分布不均。反過(guò)來(lái)，這會(huì)增加缺氧并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。VEGF(也稱(chēng)為VEGFA)是TME中主要的血管生成因子，由腫瘤細(xì)胞和炎性白細(xì)胞產(chǎn)生，但晚期腫瘤可產(chǎn)生一系列其他血管生成因子來(lái)替代血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。

周皮細(xì)胞

血管周基質(zhì)細(xì)胞，又稱(chēng)周皮細(xì)胞，是腫瘤血管系統(tǒng)的組成部分，為血管提供結(jié)構(gòu)性支持。臨床研究，例如膀胱癌和結(jié)直腸癌表明，血管周皮細(xì)胞覆蓋率低與預(yù)后不良和轉(zhuǎn)移增加相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究解釋了周皮細(xì)胞覆蓋與不良預(yù)后之間的關(guān)系，在該研究中，小鼠遺傳模型中的周皮細(xì)胞枯竭抑制了原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)，但增加了缺氧、EMT和MET受體的激活。在這些小鼠實(shí)驗(yàn)中，周皮細(xì)胞耗盡也增加了轉(zhuǎn)移，作者進(jìn)一步表明，周皮細(xì)胞覆蓋率低，加上MET受體的激活，與浸潤(rùn)性乳腺癌婦女的不良預(yù)后相關(guān)。因此，腫瘤血管的“正常”周皮細(xì)胞覆蓋可能是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵負(fù)面調(diào)節(jié)因素。

淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞

腫瘤通過(guò)產(chǎn)生VEGFC或VEGFD來(lái)驅(qū)動(dòng)淋巴管生成或淋巴管增生。雖然腫瘤細(xì)胞可以侵襲現(xiàn)有的淋巴管，但如果惡性細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌高水平的VEGFC或VEGFD，則TME會(huì)有廣泛的淋巴管出芽、集合淋巴管增大和淋巴結(jié)淋巴管生成。雖然TME中的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞及其形成的淋巴管在惡性腫瘤的擴(kuò)散中具有重要作用，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，它們還通過(guò)機(jī)械調(diào)節(jié)TME和改變宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)來(lái)影響癌癥的進(jìn)展。

腫瘤微環(huán)境的ECM

ECM不僅為TME中的所有細(xì)胞提供了物理支架，而且在癌癥的進(jìn)化和擴(kuò)散中也起著動(dòng)態(tài)作用，特別是因?yàn)榧?xì)胞與ECM的粘附是其移出和移入TME的關(guān)鍵。ECM還含有關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子，如血管生成因子和趨化因子，它們與細(xì)胞表面受體相互作用，賦予每個(gè)組織其拉伸、壓縮強(qiáng)度和彈性。腫瘤通常比周?chē)＝M織更硬，這是由于CAF增加了ECM沉積。膠原和彈性蛋白纖維被TME中存在的賴(lài)氨酰氧化酶(LOX)和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶重新定位和交聯(lián)，例如，導(dǎo)致更大、更堅(jiān)硬的纖維。降解ECM蛋白的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)由惡性細(xì)胞、TAMs和CAFs分泌和激活。基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)一步重塑細(xì)胞外基質(zhì)，從而釋放趨化因子、生長(zhǎng)因子和血管生成因子。在TME細(xì)胞中上調(diào)的其他蛋白酶包括半胱氨酸蛋白酶的一個(gè)大家族，即組織蛋白酶。例如，組織蛋白酶L處理并激活乙酰肝素酶，從而幫助轉(zhuǎn)移、血管生成和炎癥。

靶向腫瘤微環(huán)境

盡管如上所述，TME的組成可能存在異質(zhì)性，但許多TME的共同特征表明，靶向存在的細(xì)胞或其通信的介體可應(yīng)用于不同的腫瘤類(lèi)型，并且還可以補(bǔ)充其他治療選項(xiàng)。事實(shí)上，例如，抗CTLA4抗體和其他免疫治療方法的臨床試驗(yàn)正在幾種類(lèi)型的晚期癌癥中進(jìn)行。血管生成抑制劑以及影響VEGF信號(hào)通路的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑已被批準(zhǔn)用于多種人類(lèi)癌癥的臨床治療。有廣泛的臨床前和臨床方法旨在消除或重新編程TME中的髓樣細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)也可能是一個(gè)靶點(diǎn)，特別是通過(guò)增加藥物進(jìn)入腫瘤的途徑來(lái)提高腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)。最后，我們對(duì)癌癥相關(guān)炎癥的理解已經(jīng)達(dá)到了將知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)的程度，有時(shí)使用已經(jīng)在炎癥性疾病研究中的藥物，如治療性抗體。

前瞻解讀

TME的非惡性細(xì)胞可占原發(fā)瘤及其轉(zhuǎn)移瘤質(zhì)量的0.50%，但關(guān)于它們的生物學(xué)和功能仍有許多懸而未決的問(wèn)題。我們知道拮抗劑或基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可能會(huì)增加傳統(tǒng)化療的有效性和毒性。TME在設(shè)計(jì)新的癌癥治療方案中的重要性現(xiàn)在已經(jīng)很明顯了。在癌癥治療期間，針對(duì)TME的幾個(gè)不同方面，可能會(huì)讓我們達(dá)到一個(gè)“臨界點(diǎn)”，在這個(gè)點(diǎn)上，促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的免疫系統(tǒng)被禁用或重新編程，其混亂的血液供應(yīng)被正常化或被破壞，隨著惡性細(xì)胞的破壞，新的抗原被發(fā)現(xiàn)，被重新喚醒的免疫系統(tǒng)識(shí)別。